หลังจากเหตุการณ์วุ่นวายในภาคที่แล้ว เวด วิลสัน หรือ เดดพูล (Deadpool) (รับบทโดย Ryan Reynolds) ได้ตัดสินใจเกษียณตัวเองจากชีวิตซูเปอร์ฮีโร่ และกลับไปใช้ชีวิตธรรมดา ๆ เป็นพนักงานขายรถมือสอง

แต่ชีวิตที่น่าเบื่อหน่ายของเขาก็ถูกขัดจังหวะโดย องค์กรควบคุมความแปรผันของเวลา (Time Variance Authority - TVA) องค์กรผู้ดูแลห้วงเวลา ที่นำโดย มิสเตอร์พาราด็อกซ์ (Mr. Paradox) ซึ่งมาพร้อมกับภารกิจที่จะฉุดกระชากเดดพูลให้เข้าสู่ จักรวาลภาพยนตร์มาร์เวล (MCU) อย่างเป็นทางการ

เพื่อปกป้องจักรวาลของเขาเองจากการถูกทำลายโดย TVA เดดพูลต้องร่วมมือกับ วูล์ฟเวอรีน (Wolverine) (รับบทโดย Hugh Jackman) โลแกนผู้เบื่อโลกและหงุดหงิดง่ายจากอีกจักรวาลหนึ่ง ซึ่งกำลังอยู่ในช่วงเกษียณตัวอย่างไม่เต็มใจ

การรวมทีมของคู่หูที่เคมีเข้ากันอย่างบ้าคลั่งนี้ กลายเป็นการเดินทางข้ามเวลาและข้ามจักรวาลที่เต็มไปด้วยการทำลายกำแพงที่สี่, มุกตลกที่ทะลึ่งลามก, และฉากแอ็กชันสุดมันส์ โดยมีเดิมพันคือการช่วยจักรวาลของเดดพูลไว้ให้ได้